Anthony Mackie kehrt als der hochfliegende Held Sam Wilson zurück, der offiziell den Mantel von Captain America übernommen hat.

Nach einem Treffen mit dem neu gewählten US-Präsidenten Thaddeus Ross findet sich Sam Wilson plötzlich inmitten eines internationalen Konflikts wieder. Er muss die Hintergründe eines skrupellosen, globalen Komplotts aufdecken, bevor der wahre Strippenzieher die gesamte Welt ins Chaos stürzen kann. Ein atemloser Wettlauf gegen die Zeit beginnt...